全世界范圍內(nèi)，新型抗生素的缺乏已經(jīng)帶來了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危機(jī)，而針對革蘭氏陰性菌的抗生素新藥研發(fā)則一直困難重重。在最新一期的《自然》雜志上，來自基因泰克（Genentech）的科學(xué)家們面對這一難題做出了突破。我們也很高興來自藥明康德的兩位科學(xué)家——王健博士與盧艷博士協(xié)助基因泰克的合作伙伴們完成了這項(xiàng)工作。

從300萬個(gè)候選藥物中，研究人員們篩選出了多個(gè)能特異抑制大腸桿菌MsbA的小分子。利用X射線晶體衍射的方法，他們又進(jìn)一步獲得了MsbA與這些小分子抑制劑結(jié)合時(shí)的高清結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到了2.9Å。而這些高清結(jié)構(gòu)也為后續(xù)的研究帶來了洞見——研究人員們發(fā)現(xiàn)，一款代號為G907的小分子抑制劑能與MsbA多個(gè)保守跨膜域之間的空間契合，而結(jié)合了G907的MsbA無法完成執(zhí)行生理功能所需的關(guān)鍵構(gòu)象轉(zhuǎn)變。這從結(jié)構(gòu)上回答了G907的一大抑制機(jī)理。

有趣的是，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，G907居然還有第二種抑制MsbA的機(jī)制。在細(xì)菌中，MsbA的正常工作需要水解ATP產(chǎn)生的能量，因此MsbA結(jié)構(gòu)中的核酸結(jié)合域（nucleotide-binding domain）對其功能而言至關(guān)重要。而G907與MsbA的結(jié)合，可以影響到核酸結(jié)構(gòu)域，從而對MsbA產(chǎn)生變構(gòu)上的抑制。

研究人員們指出，這項(xiàng)研究有望用于一大類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（統(tǒng)稱ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，或ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的設(shè)計(jì)。與常規(guī)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑不同，G907及其類似物并不會與轉(zhuǎn)運(yùn)的底物發(fā)生競爭性抑制，而是通過結(jié)構(gòu)上的抑制，影響MsbA的功能。

在文章的最后，研究人員們也提到，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員具有較高的結(jié)構(gòu)保守性，這項(xiàng)研究有望帶來全新的選擇性抑制劑，為新型抗生素的研發(fā)提供洞見與協(xié)助。我們期待創(chuàng)新抗生素能早日問世，為全球公共衛(wèi)生做出貢獻(xiàn)！